La carga bacteriana como factor de riesgo de colonización, infección y mortalidad por Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasas (Estudio Klebcom)
Méndez Natera, Alejandra
La colonización intestinal por Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasas KPC (KP-KPC) plantea un reto significativo en el ámbito hospitalario debido a su capacidad para persistir en la microbiota y su asociación con infecciones graves y alta mortalidad, especialmente en pacientes vulnerables. La hipótesis central de esta tesis plantea que la cuantificación de la carga intestinal de KP-KPC y el análisis de su historia natural pueden proporcionar datos clave para predecir la evolución clínica y guiar estrategias de control efectivas en entornos endémicos. Para abordar esta hipótesis, se desarrolló un estudio de cohortes prospectivo (Estudio Klebcom, Proyecto de Investigación en Salud PI16/01631, ISCIII) en el Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba, con tres objetivos específicos: (i) desarrollar un método molecular basado en PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR) para cuantificar la carga relativa de KP-KPC y evaluar su evolución en pacientes con indicación clínica de descontaminación intestinal selectiva (DIS) con gentamicina, (ii) analizar la asociación de la carga bacteriana con el riesgo de infección y mortalidad en pacientes colonizados, y (iii) estudiar la historia natural de la colonización intestinal y los factores asociados a la persistencia de la colonización, contextualizando los hallazgos mediante una revisión sistemática y metaanálisis.
El Capítulo I se centró en el desarrollo y validación del método de qPCR para la cuantificación de KP-KPC. La qPCR mostró una alta sensibilidad, detectando un 17% más de casos positivos que el cultivo convencional, y permitió monitorear con precisión la reducción de la carga bacteriana en pacientes que recibieron terapia de descolonización intestinal selectiva con gentamicina oral (DIS). En la cohorte de DIS, se observó que aproximadamente el 58% de los pacientes experimentaron una reducción significativa de la carga bacteriana en el primer mes, aunque la erradicación persistente fue baja, lo que sugiere que la qPCR podría ser una herramienta eficaz para el monitoreo rápido en contextos de alto riesgo.
El Capítulo II evaluó la relación entre la carga bacteriana de KP-KPC y los desenlaces clínicos en pacientes colonizados. Se encontró que una carga inicial elevada de KP-KPC (RLKPC basal) se asociaba de manera independiente con una mayor mortalidad a los 30 (razón de riesgo ajustada [aHR] 1,03; Intervalo de confianza [IC] del 95% 1,00-1,06; P=0,027) y 90 días (aHR 1,04; IC 95% 1,01-1,07; P=0,008), lo que respalda su utilidad como un marcador de riesgo clínico. Además, el puntaje de riesgo de Giannella (GRS) se confirmó como una herramienta predictiva del riesgo de infección en pacientes con colonización por KP-KPC a los 30 y 90 días (razón de riesgo de subdistribución ajustada [aSHR] 1,23; IC 95% 1,15-1,32; P<0,001), indicando que la combinación de factores clínicos y microbiológicos puede optimizar el manejo de estos pacientes en entornos hospitalarios. Otros factores como la edad (aHR 1,05; IC 95% 1,01- 1,10; P=0,008) y la gravedad de la infección (puntuaje INCREMENT-CPE [ICS] >7; aHR 2,96; IC 95% 0,97-9,07; P=0,057) también se asociaron con la mortalidad, subrayando la importancia de un enfoque integral en la evaluación de riesgo en pacientes colonizados por KP-KPC.
En el Capítulo III, se analizó la historia natural de la colonización por KP-KPC en una cohorte de 76 pacientes a lo largo de 12 meses, encontrándose una disminución progresiva en la carga bacteriana, con tasas de persistencia del 65%, 41,9%, 40% y 14,3% a los 1, 3, 6 y 12 meses, respectivamente. El índice de comorbilidad de Charlson (ICC) se identificó como un predictor significativo de persistencia a los 3 (aSHR 0,781; IC 95% 0,614–0,995; P=0,045), 6 (aSHR 0,809; IC 95% 0,660–0,991; P=0,041) y 12 meses (aSHR 0,810; IC 95% 0,666–0,985; P=0,035) meses, sugiriendo que los pacientes con mayores comorbilidades presentan un riesgo más alto de colonización prolongada. Estos hallazgos fueron respaldados por una revisión sistemática y metaanálisis, que mostró que aproximadamente el 24% de los pacientes colonizados por Enterobacterales resistentes a carbapenemas (ERC) permanecen colonizados al año, resaltando la imprevisibilidad y duración potencial de la colonización en poblaciones de alto riesgo.
En conjunto, esta tesis aporta evidencia crucial sobre la dinámica de la colonización por KP-KPC en pacientes hospitalizados, destacando la utilidad de la qPCR para el monitoreo de la carga bacteriana, subrayando la importancia de factores clínicos como la comorbilidad y la carga inicial de KP-KPC en la evolución clínica. Estos hallazgos pueden orientar estrategias de control más personalizadas y eficaces en entornos de alta endemicidad por KP-KPC y ofrecen una base para futuras investigaciones sobre el manejo de la colonización por bacterias multirresistentes en el ámbito hospitalario.; Intestinal colonization by KPC carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae (KPC-KP) poses a significant challenge in hospital settings due to its ability to persist in the microbiota and its association with severe infections and high mortality, especially in vulnerable patients. The central hypothesis of this thesis proposes that quantifying KPCKP intestinal load and analysing its natural history could provide key data to predict clinical outcomes and guide effective control strategies in endemic settings. To address this hypothesis, a prospective cohort study was conducted (Klebcom Study, Health Research Project PI16/01631, ISCIII) at Reina Sofía University Hospital in Cordoba, with three specific objectives: (i) to develop a molecular method based on quantitative realtime PCR (qPCR) to quantify the relative load of KPC-KP and evaluate its evolution in patients with a clinical indication for selective intestinal decolonization (SID) with oral gentamicin; (ii) to analyse the association of bacterial load with the risk of infection and mortality in colonized patients; and (iii) to study the natural history of intestinal colonization and factors associated with persistent colonization, contextualizing the findings through a systematic review and meta-analysis.
Chapter I focused on the development and validation of the qPCR method for KPC-KP quantification. qPCR demonstrated high sensitivity, detecting 17% more positive cases than conventional culture, and enabled precise monitoring of bacterial load reduction in patients receiving selective intestinal decolonization (SID) therapy with oral gentamicin. In the SID cohort, approximately 58% of patients experienced a significant reduction in bacterial load within the first month, although persistent eradication was low, suggesting that qPCR could be an effective tool for rapid monitoring in high-risk contexts.
Chapter II evaluated the association between KPC-KP bacterial load and clinical outcomes in colonized patients. It was found that a high initial KPC-KP load (baseline RLKPC) was independently associated with increased mortality at 30 (adjusted hazard ratio [aHR] 1.03; 95% Confidence Interval [CI] 1.00-1.06; P=0.027) and 90 days (aHR 1.04; 95% CI 1.01-1.07; P=0.008), supporting its utility as a clinical risk marker. Additionally, Giannella risk score (GRS) was confirmed as a predictive tool for the risk of infection in patients with KP-KPC colonization (adjusted subdistribution hazard ratio [aSHR] 1.23; 95% CI 1.15-1.32; P<0.001), indicating that a combination of clinical and microbiological factors may optimize the management of these patients in hospital settings. Other factors such as age (aHR 1.05; 95% CI 1.01-1.10; P=0.008) and infection severity (INCREMENT-CPE score [ICS] >7; aHR 2.96; 95% CI 0.97-9.07; P=0.057) were also associated with mortality, underscoring the importance of a comprehensive approach in risk assessment for patients colonized by KP-KPC.
In Chapter III, the natural history of KPC-KP colonization was analysed in a cohort of 76 patients over 12 months, revealing a progressive decrease in bacterial load, with persistence rates of 65%, 41.9%, 40%, and 14.3% at 3 (aSHR 0.781; 95% CI 0.614– 0.995; P=0.045), 6 (aSHR 0.809; 95% CI 0.660–0.991; P=0.041) and 12 months (aSHR 0.810; 95% CI 0.666–0.985; P=0.035), respectively. Charlson comorbidity index (CCI) was identified as a significant predictor of persistence, suggesting that patients with higher comorbidities are at greater risk of prolonged colonization. These findings were supported by a systematic review and meta-analysis, which showed that approximately 24% of patients colonized by carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE) remain colonized after one year, underscoring the unpredictability and potential duration of colonization in high-risk populations.
Overall, this thesis provides critical evidence on the dynamics of KPC-KP colonization in hospitalized patients, highlighting the utility of qPCR for monitoring bacterial load and emphasizing the importance of clinical factors such as comorbidity and initial KPC-KP load in patient outcomes. These findings may inform more personalized and effective control strategies in high-endemicity settings for KPC-KP and provide a foundation for future research on the management of multidrug-resistant bacterial colonization in hospital environments.
Embargado hasta 07/08/2025.
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